Genéricos de Imiquimod

Una preocupación actual basada en evidencias
Dr. Georges Ata Badra

 Aldara® Crema, 5%, contiene Imiquimod, un inmunomodulador y modificador de la respuesta inmunológica. Desde su introducción en 1997, Imiquimod 5% crema ha sido formulado para el tratamiento de verrugas genitales y perianales externas en pacientes masculinos y femeninos.

Ninguna de las terapias hasta ahora disponibles para tratar el VPH elimina la infección viral o su replicación. La inmunidad mediada por células parece ser el evento primario responsable de la regresión de las verrugas: es ahí donde Imiquimod actúa. Imiquimod tiene diversos efectos sobre diferentes células inmunológicas, involucrando tanto una activación directa como una activación por vía de citoquinas: presenta actividad antiviral directa e indirecta. Imiquimod es un compuesto químico novedoso; ningún compuesto químicamente similar está indicado para uso humano.
 
Imiquimod es comercializado en todo el mundo como una crema al 5% (ALDARA®) para el tratamiento tópico de las Verrugas Anogenitales externas, la Queratosis actínica y el Carcinoma de Células Basales superficiales. El producto innovador (ALDARA®) ha sido extensamente estudiado para determinar los regímenes de tratamiento adecuados con respecto a la frecuencia de dosificación y la duración de la terapia en cada una de estas indicaciones. Mientras que el producto innovador es el único Imiquimod actualmente disponible en Norte América, Europa y Australia, otras alternativas de Imiquimod en crema al 5% proveniente de otros fabricantes han sido introducidas en algunos países en América del Sur y en China.  
 
Tanto la FDA (Administración de Alimentos y Drogas en Estados Unidos) como EMEA (Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos) coinciden en que sólo se puede considerar a dos Drogas como equivalentes terapéuticos si son equivalentes farmacéuticos y se espera que tengan el mismo efecto clínico y perfil de seguridad cuando son administrados a los pacientes en las condiciones especificadas en la etiqueta.  
 
En un estudio reciente publicado en el Journal of Dermatological Treatment por Harrison y colaboradores (“A pharmaceutical comparison of different commercially available imiquimod 5% cream products”/ Recibido el 19‐09‐2008 y publicado el 28‐09‐2008) se comparó el producto innovador (obtenido directamente del fabricante: 3M Health Care Ltd, Loughborough, UK) con cuatro productos alternativos comercializados como Imiquimod crema al 5% en la República Popular de China y otros tres comercializados en Suramérica y obtenidos mediante la venta al detal. La crema de cada producto fue inspeccionada en cuanto a color, apariencia visual, apariencia microscópica y pH. El examen de los cristales fue llevado a cabo usando un microscopio de magnificación de 200 veces y la parte sólida fue evaluada mediante Resonancia Magnética Nuclear. Se midió también la tasa de liberación in Vitro de cada una de las muestras (Método de Flynn y colaboradores). Todos los experimentos fueron llevados a cabo a 32°C para simular la temperatura de la piel. El procedimiento del test de liberación y la evaluación estadística comparativa entre los diferentes productos con el original fue llevado a cabo de acuerdo a las guías de la FDA.
 
Cuatro de los productos alternativos eran visiblemente diferentes del innovador, con una textura pastosa espesa y / o un color grisáceo o pardo, en comparación con la crema blanca y suave del innovador. Los valores de pH de los productos alternativos osciló entre 4,9 y 5,8 frente a 5,2 para el innovador. El contenido de Imiquimod para los productos alternativos varió entre 4,6% y 5,3%, que se ubicó dentro del rango de especificación aceptable para el innovador (4.6‐5.5%).
 
Las microfotografías de campo claro de todos los productos alternativos mostraron cantidades importantes de gotas de emulsión o materiales particulados con un tamaño mayor o igual de 30 mm. En contraste, la imagen en campo claro del producto innovador mostró una emulsión homogénea con tamaños de gota generalmente inferiores a los 5 mm de diámetro. Las imágenes obtenidas con los polarizadores cruzados para seis de los productos alternativos reveló la presencia de cantidades significativas de material cristalino. La RMN y espectroscopia IR estableció que la identidad de los cristales era el Imiquimod o sales de Imiquimod. El producto innovador, así como uno de los de los productos alternativos, estaba libre de material cristalino.  

Se calcularon las tasas de aparente liberación para todos los productos y se encontró que la tasa de liberación para los seis productos alternativos que contienen Imiquimod en suspensión fue significativamente menor que la de la innovador (p<0.001).  
 
Siete de los productos alternativos con Imiquimod contenían aproximadamente 5% del principio activo de acuerdo a lo etiquetado y, por lo tanto, eran equivalentes al innovador. Sin embargo, seis de los productos alternativos contenían droga cristalina y, en consecuencia, eran suspensiones de Imiquimod en una base de crema, una formulación suspensión trifásica que es técnicamente  diferente a una crema de dos fases. El producto innovador, en cambio, se formuló como una verdadera emulsión en la que el Imiquimod estaba completamente solubilizado en la fase oleosa de la emulsión. La utilidad de la fase oleosa en una tecnología de formulación de cremas permite disolver los medicamentos poco solubles, tales como el Imiquimod, permitiéndole interactuar con la capa externa lipofílica de la piel para facilitar el transporte de la droga dentro de ella. La presencia de los cristales de Imiquimod en estos productos puede haber conducido a la inestabilidad de la formulación o incorrecta fabricación de la crema. Durante el desarrollo del producto innovador, una formulación alternativa fue abandonada debido específicamente a la formación anticipada de cristales como resultado de de las interacciones fármaco‐excipiente de la formulación con el tiempo.
 
Los autores de este artículo reconocen que las muestras de los productos alternativos evaluados pueden no ser representativos de los productos en su conjunto, o que estos cristales pueden haber estado presentes en el momento de la fabricación y estaban dentro de las  especificaciones de los fabricantes en el lanzamiento. Alternativamente, reconocen, que es posible que los fabricantes no evaluaron la presencia de cristales como parte de las especificaciones del producto.
 
Los cambios en las tasas de liberación de la droga tienen el potencial de alterar la respuesta clínica. Una disminución significativa en las tasas de liberación puede afectar negativamente la eficacia clínica, mientras que una tasa significativamente mayor de liberación puede afectar negativamente el perfil de seguridad y aumentar la incidencia de eventos adversos. Mientras que el contenido general de Imiquimod puede haber sido similar para los productos, el mismo en su forma cristalina no solubilizada es probable que redujo su propia biodisponibilidad. Esto fue consistente con la disminución en las tasas de liberación in vitro observada para los productos que presentaron cristales.  
 
Mientras que las pruebas in vitro son más sensibles que aquello que puede ser detectado en los estudios clínicos de bioequivalencia (especialmente teniendo en cuenta la variabilidad en las pruebas en humanos y el rango de eficacia de los medicamentos genéricos autorizados), en ausencia de tales estudios clínicos, parece razonable exigir, como mínimo, que aquéllos productos de actualidad que pretenden ser "intercambiables" sean comparables en cuanto a la solubilidad de sus drogas, la estabilidad de la formulación y las tasas de liberación in vitro cuando se comparan con un producto innovador.
 
BIBLIOGRAFIA.

1.‐ A pharmaceutical comparison of different commercially available imiquimod 5% cream products. LESTER I. HARRISON, JIM D. STOESZ, JOHN L. BATTISTE, ROBERT J. NELSON &ISIDRO E. ZARRAGA. 3M Company, 3M Center, Saint Paul, MN, USA, and 2Genentech, South San Francisco, CA, USA. Journal of Dermatological Treatment 2008, iFirst Article, 1–5.